I requisiti normativi del packaging primario farmaceutico: una garanzia per la sicurezza dei medicinali

Gli imballaggi farmaceutici devono sottostare a rigidi requisiti normativi e, in generale, assicurare di:

• contenere in modo adeguato e proteggere il contenuto degli agenti esterni;
• non alterare o contaminare il farmaco al loro interno;
• essere sicuro e abbastanza robusto da non poter essere manomesso;
• garantire un accesso semplice al contenuto.

I vari organismi che si occupano della regolamentazione dei farmaci delineano anche le linee guida per assicurare che l'imballaggio tuteli accuratamente il contenuto e soddisfi gli standard di sicurezza. Queste aiutano a semplificare il processo di confezionamento e garantiscono coerenza tra i diversi produttori.

Al di là dei requisiti da soddisfare per legge, è fondamentale che i produttori di packaging adottino un sistema aziendale di gestione della qualità , che documenti in modo formalizzato le procedure, le responsabilità e gli obiettivi per il raggiungimento della soddisfazione dei propri clienti.

Gli enti regolatori del packaging farmaceutico

Non esiste a livello globale un’unica istituzione per la regolamentazione dei medicinali e del loro confezionamento. La supervisione di tali processi è affidata a più enti di carattere internazionale, che stilano diverse linee guida contenenti i requisiti necessari affinché i prodotti vengano realizzati in piena compliance.

• EMA (Agenzia europea per i medicinali, Unione Europea)
• FDA (Agenzia per gli alimenti e i medicinali, USA)
• MHRA (Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari, Regno Unito)
• PMDA (Agenzia per i prodotti farmaceutici e i dispositivi medici, Giappone)
• CDSCO (Organizzazione centrale per il controllo degli standard sui farmaci, India)

Ogni Paese ha poi le proprie autorità regolatrici competenti a livello nazionale, come ad esempio l’AIFA per l’Italia, con il potere di supervisionare la messa in commercio dei prodotti nel rispettivo territorio, oltre monitorare la compliance con i diversi regolamenti.

Al di là dei singoli statuti, la tendenza generale tra i diversi enti è quella di collaborare con lo scopo di armonizzare sempre di più i processi, anche per quanto riguarda il packaging, così da semplificare i meccanismi di approvazione dei principali mercati farmaceutici.

A questo scopo, tra gli Stati membri dell’OMS, è stata istituita la Conferenza internazionale degli enti regolatori dei farmaci (International Conference of Drug Regulatory Authorities, ICDRA) (1), che fornisce un’occasione per discutere le modalità per rafforzare la collaborazione nel settore. la Conferenza internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano (detta anche ICH) (2), invece, riunisce le principali autorità preposte alla regolamentazione dei medicinali in Europa, Giappone, USA e altre organizzazioni internazionali, con lo scopo di confrontarsi su aspetti tecnici e scientifici comuni.

Le Farmacopee mondiali

Come per gli istituti regolatori, sono vari anche i regolamenti che disciplinano i medicinali e il loro packaging. A livello nazionale, moltissimi stati hanno redatto una propria “Farmacopea”, ossia un testo normativo che descrive i requisiti di qualità delle sostanze ad uso farmaceutico e del packaging per il loro paese.

Per quanto riguarda il confezionamento primario, vengono solitamente fornite indicazioni sui materiali da impiegare e sui parametri da rispettare per garantire piena compatibilità tra le diverse sostanze, oltre a specifiche di carattere fisico-meccanico per assicurare la protezione dei farmaci contenuti.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità conta circa 60 Farmacopee (3) e, tra queste, è importante ricordare:

• La Farmacopea Europea (PhEur): nata nel 1964, è un codice redatto dall’European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), che si pone l’obiettivo di armonizzare i testi delle principali farmacopee ufficiali degli stati europei e individua norme comuni riconosciute sulla qualità delle medicine e del confezionamento.
• La Farmacopea degli US (USP): pubblicata dalla United States Pharmacopeial Convention, descrive gli standard di qualità dei farmaci e del packaging per gli Stati Uniti, con indicazioni su materiali e metodi di analisi. La USP è pubblicata insieme al National Formulary, in un unico volume noto come USP-NF.
• La Farmacopea Giapponese (JP): emessa dalla Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, definisce le specifiche, i criteri e i metodi di test standard necessari per garantire adeguatamente la qualità dei medicinali in Giappone.

Le Norme di Buona Fabbricazione (Good Manufacturing Practices)

Le Norme di Buona Fabbricazione, meglio note come Good Manufacturing Practices o GMP, sono una guida, redatta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, che raccoglie tutte le misure da applicare per garantire che i medicinali siano prodotti e controllati secondo adeguati standard di qualità.

Nel capitolo V delle GMP (4) è inclusa una sezione dedicata alla produzione dei sistemi di confezionamento, con capitoli dedicati ai materiali impiegati e alle operazioni di produzione. In particolare:

• la selezione, la qualificazione, e l’approvazione dei fornitori di materiale di packaging devono essere svolte con la medesima attenzione che si riserva ai fornitori di materie prime;
• i materiali di imballaggio devono essere rilasciati per essere utilizzati esclusivamente da personale autorizzato seguendo una procedura approvata e documentata;
• il materiale di imballaggio primario scaduto o obsoleto deve essere distrutto e tale smaltimento registrato;
• l’accesso alle aree di produzione deve essere consentito solo a personale autorizzato e la produzione deve essere sotto la supervisione di personale competente;
• per ogni lotto è necessario che vi sia un Batch Packaging Record basato sulle parti rilevanti delle istruzioni di confezionamento
• controlli sulla resa e riconciliazione delle quantità devono essere svolti per assicurare che non vi siano discrepanze. Ogni discrepanza osservata deve essere investigata prima del rilascio.

Ad oggi sono più di 100 Paesi che hanno incorporato le disposizioni GMP (5) nelle rispettive leggi nazionali, e molti altri paesi hanno adottato le sue disposizioni e il suo approccio nel definire i propri requisiti nazionali di GMP.

Essendo l’applicazione delle GMP obbligatoria per legge, le società produttrici di packaging coinvolgono i propri dipendenti in sessioni di formazione sui requisiti e sulle procedure richieste, al fine di assicurare i massimi standard di qualità nei processi aziendali e produttivi.

Gli Standard ISO

Gli Standard ISO sono una serie di norme tecniche, definite dall’ente non-governativo “International Organization for Standardization” e riconosciute a livello internazionale, nate con l'obiettivo di stabilire livelli di omogeneità per la realizzazione, la gestione e la fornitura di prodotti o servizi in un determinato settore.

Per i produttori di packaging farmaceutico, la norma di riferimento è la UNI EN ISO 15378: 2017.  Questo standard integra i requisiti GMP (Good Manufacturing Practices) nel processo di progettazione, produzione e distribuzione dei materiali di imballaggio primario per i medicinali.

I requisiti GMP ISO 15378:2017 (6) applicabili ai materiali di imballaggio primario includono:

• La progettazione, la produzione, il controllo qualità, l'etichettatura, la manipolazione, lo stoccaggio e la distribuzione dei materiali di imballaggio primario devono ridurre al minimo qualsiasi rischio per la loro qualità.
• Le strutture di produzione, test e stoccaggio devono essere igieniche e devono essere controllati per prevenire la contaminazione.
• I processi di produzione devono essere chiaramente definiti, e controllati per garantire coerenza e conformità alle specifiche. Qualsiasi modifica al processo deve essere valutata dal punto di vista della sicurezza del paziente e della qualità del prodotto.
• Gli operatori dovrebbero essere formati per eseguire il controllo della produzione e della qualità dei materiali di imballaggio primario secondo procedure operative standard SOP e istruzioni di lavoro chiare, documentate e approvati.
• Le registrazioni delle attività di produzione e controllo qualità durante tutto il processo sono necessarie per dimostrare che tutti i passaggi necessari richiesti sono stati eseguiti correttamente e che gli attributi di qualità specificati dei materiali di imballaggio primari sono stati soddisfatti.
• Le registrazioni di produzione, etichettatura, test e distribuzione dovrebbero essere conservate ed essere accessibili in un formato che possa tracciare la storia completa di un lotto e deve essere disponibile un sistema per richiamarlo dallo stoccaggio e/o dalla distribuzione.
• È necessario valutare i reclami, indagare le cause dei difetti di qualità e adottare misure adeguate rispetto ai prodotti difettosi e per prevenirne il ripetersi.

I Dispositivi medici

Per “dispositivo medico” si intende qualsiasi strumento, apparecchio (…) materiale o altro articolo destinato ad essere utilizzato per uno o più scopi medici specifici. Rientrano in questa categoria gli accessori di somministrazione e di dosaggio dei farmaci , come siringhe, misurini e cucchiaini.

In Europa, i dispositivi medici possono essere commercializzati in tutti gli Stati membri dopo aver ottenuto il marchio CE da un ente certificatore. In più, è stato di recente introdotto il Regolamento (UE) 2017/745 (7), che disciplina le condizioni di produzione e commercializzazione dei dispositivi medici, con la finalità di garantire la sicurezza e la protezione dei pazienti durante l'uso di tali prodotti.

Il Regolamento riporta un elenco dettagliato dei requisiti di sicurezza e ordina i dispositivi in diverse classi (I, IIA, IIB, III), in funzione della destinazione d’uso e dei rischi legati al loro utilizzo. Prima di immettere sul mercato un dispositivo, il fabbricante è tenuto a sottoporlo a una valutazione di conformità e alla redazione di una Dichiarazione di Conformità da parte di un organismo certificato.

Il fabbricante, infine, ha anche a una serie di obblighi post-commercializzazione, come ad esempio garantire la tracciabilità del prodotto lungo il suo ciclo di vita e vigiliare sul suo corretto funzionamento, al fine di identificare eventuali problematiche e introdurre azioni correttive nell’immediato.

In conclusione, le normative nell’industria farmaceutica sono in continuo aggiornamento e per gli operatori del settore è essenziale conoscerne i requisiti, al fine di garantire la conformità e la qualità dei prodotti. Ed è solo tramite la stretta collaborazione tra i produttori di materiali di imballaggio e le autorità regolatorie che è possibile mantenere sistemi di confezionamento sicuri ed efficaci.

(1) https://www.who.int/teams/regulation-prequalification/regulation-and-safety/regulatory-convergence-networks/icdra

(2) https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/scientific-guidelines/ich-guidelines

(3) https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/index-of-pharmacopoeias.pdf?sfvrsn=ef1100af_13&download=true

(4) https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf

(5) https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp

(6) https://www.iso.org/obp/ui/es/#iso:std:iso:15378:ed-4:v1:en

(7) https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/?uri=CELEX%3A32017R0745